Болезнь Хантингтона - одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга. Иначе - болезнь Гентингтона хорея Гентингтона. Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Первые признаки хореи Хантингтона проявляются в возрасте 25-50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины. Основными симптомами заболевания являются хореические гиперкинезы, прогрессирующее снижение интеллекта вплоть до развития глубокой деменции (слабоумия) и нарушениями в эмоционально-волевой сфере. Гиперкинетический синдром проявляется непроизвольным гримасничаньем, усилением жестикуляции, интенционным дрожанием, пошатыванием при ходьбе. Во время разговора наблюдаются гримасы, вздохи, причмокивание губами, языком, шмыгание носом, затрудняющие речь. Каждый шаг сопровождается дополнительными движениями в виде размахивания руками, приплясывания, приседаний, кивания головой. Выраженность и распространенность гиперкинезов с течением времени нарастает. Нарушение психики вначале выражается в повышенной возбудимости, снижении памяти, внимания, и лишь в последующем развивается деменция. Обычно проявляется на 4-5-ом десятилетии жизни прогрессирующим хореоатетозом, который сопровождается выраженными психическими расстройствами (деменцией, депрессией с нередкими суицидальными попытками, нарушениями эмоционального контроля с частыми вспышками раздражения и агрессии). Иногда проявляется в юношеском возрасте нарастающим акинетико-ригидным синдромом. Болезнь Хантингтона представляет собой доминантную нейродегенеративную болезнь, вызываемую удлинением CAG триплетного повтора в участке гена, кодирующем N- концевую часть белка Хантингтина, функция которого неизвестна. В норме длина этого повтора варьирует у разных индивидуумов от 11 до 34 триплетов. У больных его длина колеблется от 37 до более чем 100 кодонов. Этот дефект, по-видимому, оказывает свое влияние через измененный белок. Однако неясно, каким образом. Одна из возможностей заключается в том, что удлинение полиглютаминового кластера в белке уменьшает его нормальную активность (механизм "потери функции"). Однако индивидуумы, у которых одна копия гена инактивирована не за счет удлинения повтора, а за счет повреждения структуры хромосомы в этом месте, хотя и имеют пониженное содержание "хантингтина", но не проявляют признаков болезни Хантингтона. Это противоречит механизму "потеря функции", хотя остается возможность так называемой негативной доминантности, при которой молекулы белка с утраченной функцией ингибируют функционирование нормального белка. (Обратите внимание, как разнообразны возможности повредить нам с вами: негативная доминантность достаточно широко распространена). Другая возможность заключается в том, что белок с удлиненным полиглютаминовым участком сам приобретает новую вредную функцию. Чтобы сделать выбор между двумя возможностями возникновения болезни вследствие мутации: "приобретение функции" или "потеря функции", мышиный гомолог гена был инактивирован путем ген-таргетинга.