Эволюция человека сопровождалась изменением активности генов-регуляторов.

Сравнение уровня активности 907 генов у людей, шимпанзе, орангутанов и макаков-резусов позволило выявить 30 генов, активность которых у человека резко повышена по сравнению с другими приматами, и 19 генов с пониженной активностью. В первой группе оказалось много транскрипционных факторов, то есть генов, функция которых состоит в регуляции активности других генов. Среди генов, активность которых повышена у шимпанзе, транскрипционных факторов гораздо меньше. Очевидно, изменение активности генов-регуляторов сыграло большую роль в эволюции именно человеческой линии.

Геном любого организма ? сложная система, элементы которой (гены) связаны между собой сетью взаимодействий. Одни гены регулируют активность других, включают и выключают их, причем эти гены-регуляторы сами, в свою очередь, управляются другими генами, и так далее. В этих ?генно-регуляторных сетях? очень много обратных связей ? как положительных, так и отрицательных. Центральную роль в этих сложных взаимодействиях играют гены, кодирующие транскрипционные факторы ? белки, способные распознавать определенные участки ДНК, прикрепляться к ним и либо активизировать, либо, наоборот, препятствовать транскрипции (то есть прочтению, работе) близлежащих генов. Транскрипционные факторы ? это специализированные регуляторы, обеспечивающие слаженную работу генома. Гены транскрипционных факторов в свою очередь могут регулироваться другими транскрипционными факторами.

Ученые давно предполагали, что в прогрессивных эволюционных преобразованиях (например, в происхождении человека) порой бывают важны не столько изменения самих генов, сколько изменения их активности. Даже небольшое изменение нуклеотидной последовательности одного-единственного гена-регулятора может привести к драматическим изменениям активности многих других генов, а это, в свою очередь, может вызвать радикальные перемены в строении организма.

Чтобы проверить эти предположения, группа молекулярных биологов из США и Австралии сравнила уровень активности (экспрессии) генов у человека, шимпанзе, орангутана и макака-резуса. Активность генов измерялась в клетках печени пяти взрослых самцов каждого вида.

Экспрессию генов измеряют при помощи микрочипов ? пластинок с нанесенными на них кусочками ДНК ?фрагментами изучаемых генов. Из клеток выделяют РНК и наносят на микрочип. Чем активнее работает ген, тем больше синтезируется в клетке молекул РНК с характерной для данного гена последовательностью нуклеотидов (они синтезируются в ходе первичного ?прочтения? генов ? транскрипции). Если на чипе имеются кусочки ДНК с такой же последовательностью нуклеотидов, молекулы РНК ?прилипают? к ним. По количеству таких ?прилипших? молекул РНК и судят об уровне активности гена.

Специально для данного исследования был разработан ?многовидовой? микрочип, который с одинаковым успехом ?ловит? РНК всех четырех видов приматов, невзирая на небольшие различия в нуклеотидных последовательностях. Раньше для подобных исследований использовались ?человеческие? микрочипы, а к ним обезьяньи РНК прилипают хуже, и поэтому активность обезьяньих генов недооценивается.

Прежде всего ученые выявили гены, уровень активности которых одинаков у всех четырех видов, и к тому же мало варьирует у разных особей в пределах вида. Как и следовало ожидать, среди них оказалось много генов, регулирующих базовые физиологические процессы, происходящие в клетке (их называют также ?генами домашнего хозяйства?) ? изменение их активности обычно вредит организму. В данном случае ничего неожиданного не обнаружилось, что лишь подтвердило корректность методики. Кроме того, данный результат может оказаться полезным для медицины, поскольку нарушения, возникающие в выявленных генах с неизменным (в норме) уровнем активности, могут быть связаны с различными болезнями. Действительно, среди этих генов оказалась повышена доля ?онкогенов?, то есть генов, нарушение работы которых может приводить к раку.

Ученые выявили также 110 генов, активность которых достоверно различается у человека и шимпанзе (55 генов активнее у людей и ровно столько же ? у наших ближайших родственников). Похожие результаты получали ранее и другие исследователи, однако на этот раз, благодаря наличию данных по макакам и орангутанам, удалось продвинуться значительно дальше ? появилась возможность выяснить, какие из выявленных различий (между человеком и шимпанзе) возникли в человеческой, а какие ? в шимпанзиной линиях после их разделения 6 млн лет назад. Например, если у макаков и орангутанов уровень активности данного гена такой же, как у шимпанзе, а у человека он выше, значит, скорее всего, рост активности гена произошел в человеческой линии после ее отделения от линии шимпанзе. Если же у макаков и орангутанов активность гена совпадает с человеческой, следовательно, все дело в уменьшении активности этого гена в линии шимпанзе.

Так было выявлено 49 генов, активность которых изменилась именно в человеческой линии (30 генов увеличили свою активность, 19 ? понизили). Интересно, что среди 30 генов с повышенной активностью оказалось целых 9 транскрипционных факторов (30%), тогда как в целом в изучавшейся выборке из 907 генов транскрипционные факторы составляют лишь 10%. Среди генов с пониженной активностью транскрипционных факторов вообще не оказалось.

Совершенно ясно, что эти гены ? лишь вершина айсберга, поскольку в печени взрослого человека (или обезьяны) экспрессируется лишь небольшая часть генов транскрипционных факторов, имеющихся в геноме. Многие транскрипционные факторы включаются ненадолго лишь в определенные моменты эмбрионального развития, управляя сложнейшим процессом формирования организма. Работа именно этих транскрипционных факторов наверняка и определяет важнейшие отличия человека от обезьян, но их поиск ? дело будущего.

Самое интересное, что у шимпанзе все оказалось по-другому. Среди генов, активность которых изменилась в эволюционной линии шимпанзе после ее отделения от человеческой, транскрипционных факторов оказалось всего 9%, причем у половины из них активность повысилась, а у половины ? понизилась. Между прочим, аналогичные исследования, проведенные на близких видах мух-дрозофил, тоже, как и в случае с шимпанзе, не показали особо сильных изменений в активности транскрипционных факторов. Похоже, усиленная экспрессия многих регуляторных генов ? специфическая особенность эволюции именно человеческой линии.

Смысл данного явления пока не вполне ясен. Неплохо было бы для начала выяснить, какие гены регулируются генами-регуляторами, активность которых повысилась у наших предков, и какими генами регулируются сами эти регуляторы, и так далее... а выяснить это не так-то просто. То, что данный ген кодирует транскрипционный фактор, в большинстве случаев определяют не экспериментальным путем, а просто по последовательности нуклеотидов, по наличию в ней определенных ?мотивов?, характерных для транскрипционных факторов.

Сразу после прочтения генома шимпанзе (это случилось в прошлом году) генетики дружными рядами бросились штурмовать ?извечную тайну? уникальности человека, и мощь их натиска внушает уважение. Публикации, посвященные выявлению уникальных генетических особенностей Homo sapiens, появляются все чаще, и порой создается впечатление, что еще немного ? и что-то очень важное откроется нам.